本文内容根据诺纳生物首席人工智能官苗洪江博士在“智算新药 深势领航”暨CIAPH走进深势科技会议上的分享整理

诺纳生物首席人工智能官 苗洪江

当生成式AI从“辅助工具”走向“研发基础设施”，AI与生物技术的融合正在改变新药研发模式。在抗体药物研发领域，AI的价值已从单点预测拓展至分子设计、候选筛选、成药性评估和工程改造等多个环节。

对于具备深厚生物学积累和实验数据的企业而言，核心命题不再是“AI能否做药”，而是如何让AI与现有生物学平台、实验体系和数据基础形成闭环——让模型从真实实验中持续学习，并反向指导分子设计与优化，从而提升研发效率与候选分子质量。

诺纳生物正在探索将生成式AI、全人源抗体平台与自动化湿实验相结合，借助Hu-mAtrIx™ AI能力，强化数据驱动的分子设计与传统实验验证的衔接；逐步构建从"序列生成—虚拟筛选—湿实验验证"的闭环研发路径。

Part 01

端到端：AI嵌入抗体研发全流程

抗体药物研发涉及靶点确认、抗体发现，候选分子筛选、成药性评估和后续工程改造等多个环节。诺纳生物引入AI，并非在原有流程之外增加独立的“AI环节”，而是将计算模型逐步融入既有研发体系。

抗体发现阶段：AI分析序列与结构信息，帮助研发人员探索更大的候选分子空间；

筛选阶段：模型对分子进行预测和排序，辅助实验资源分配；

开发阶段：AI用于成药性分析和工程改造，提前评估稳定性、溶解度、聚集等风险。

AI的角色正从单点预测逐步走向“数据—计算—设计—实验”的迭代闭环。在这一模式下，研发决策便不再依赖单一实验的偶然发现——每一轮数据都在为下一轮设计提供依据。传统路径下需要多轮筛选才能获得的候选分子，可能在更早的阶段被识别和优化；而原本在后期才暴露的成药性风险，也可以在进入湿实验之前被预判和规避。

▲诺纳生物AI 驱动的全整合抗体发现能力

（图片来源：诺纳生物）

以HCAb抗体生成模型为例，其训练数据来源于超过900万条NGS测序序列。经过清洗和标准化后，利用ESM-2预训练蛋白语言模型进行微调，最终得到一个自回归Transformer架构的抗体生成模型。该模型能够同时完成氨基酸序列的表征和结构特征解析，实现针对特定靶点的功能性抗体从头生成。

▲Hu-mAtrIx™设计平台：HCAb抗体的生成式基础模型

（图片来源：诺纳生物）

然而，模型具备生成能力，并不等同于能够直接产出可开发分子。早期实践中，大量生成序列因折叠异常或成药性缺陷，难以通过湿实验验证。这促使我们在“生成”与“验证”之间，构建起一道连接计算与实验的桥梁——多层级虚拟筛选流程。

Part 02

从8.7%到78.5%：生成式范式的跨越

早期AI辅助抗体发现采用的第一代范式是通过小鼠免疫获得抗体库，经NGS测序得到海量序列，将AI模型作为结合能力分类预测器，仅合成验证模型预测的潜在结合物。在这一模式下，湿实验阳性结合抗体检出率仅为8.7%，效率相比传统多轮亲和力筛选没有明显优势。

随后迭代至AI 2.0生成式范式，由生成模型直接从头生成全新的HCAb序列。核心变化在于，模型不再局限于对已有序列的"打分排序"，而是学习天然抗体的序列分布与结构规律，进而生成自然界中不存在但具备功能潜力的新序列。

然而，生成模型输出的初始序列往往参差不齐。为此，诺纳生物搭建了多层级虚拟筛选流程，对生成序列进行逐级过滤。

第一层，序列合规性校验：淘汰框架区异常、非典型半胱氨酸配对或存在翻译后修饰热点的序列，约65%的初始序列在这一层被过滤；

第二层，抗原-抗体复合物结构模拟：通过计算模拟验证生成分子与目标表位的结合模式，剔除无法形成稳定相互作用的序列；

第三层，多模态成药性预测：融合序列、结构与生物活性信息，对热稳定性、溶解度、聚集度等风险进行综合评估与打分，仅保留排名靠前的分子进入湿实验环节。

经过这一筛选流程，在多个靶点项目的落地验证中，AI生成分子的抗原结合阳性率达到78.5%；经过热稳定性、表达量、溶解度、纯度等多维度评估后，最终满足全部开发指标的候选分子占比为21.5%——这意味着在未进行任何亲和力成熟或工程改造的情况下，已有超过五分之一的AI生成分子具备了直接推进下游开发的潜力。

进一步的t-SNE降维分析显示，AI模型不仅能覆盖天然免疫库的序列空间，还可拓展至免疫库未覆盖的全新序列区域。这意味着模型具备真正的"生成"能力，而非简单的记忆与重排。同时，对生成分子的种属交叉反应性进行分析后发现，AI设计的分子不仅能识别人源抗原，还能与猴源抗原结合，为后续毒理与药代动力学实验规避了潜在风险。

Part 03

不只是筛选器，更是改造器

除从头分子生成外，AI在抗体成药性早期评估和工程改造中同样发挥核心价值。

抗体临床前开发是典型的漏斗式筛选流程：候选分子需依次通过抗原结合验证、细胞功能评价、免疫原性/理化风险评估、CMC工艺适配验证等关卡，逐级缩减。大量优质结合分子因稳定性、聚集、低表达等成药性缺陷被卡在后期，需要大规模突变改造加以补救，研发周期被大幅拉长。

基于海量HCAb湿实验标注数据（热稳定性、溶解度、聚集度、表达产量等），可以训练多模态预测模型，融合氨基酸序列、三维结构信息、生物活性等多维度数据，实现在项目早期对成药性风险的预判与过滤，从源头减少后期改造的工作量。该方案在HCAb稳定性、溶解度、聚集度预测任务上已达到较高精度。

更进一步，模型可以从"筛选器"升级为"改造器"。在一个典型案例中，通过免疫实验获得的分子活性良好但热稳定性差，无法直接使用。用预测模型对其突变体进行分析，筛选出模型预测稳定性显著提升的变体进行合成与验证——部分变体在不影响原有功能的前提下，稳定性获得大幅改善，推动项目快速推进。

在抗体工程优化方面，可构建"AI设计—高通量合成测试—数据回流迭代"的闭环实验室循环。每轮由AI输出20-100个突变变体，湿实验数据持续更新模型，多轮迭代同步优化亲和力、稳定性等多重开发指标。

相比传统基于结构分析的理性设计，AI驱动的数据优化模式覆盖更广、效率更高。传统方法高度依赖研发人员对抗体分子结构及特征的理解，而AI通过数据驱动，可优化的特征维度和覆盖范围均显著扩展。即使面对非常规优化任务，经过三轮迭代也能取得理想效果，亲和力及各项性能的提升尤为显著。

▲Hu-mAtrIx™工程化改造：实验室闭环优化

（图片来源：诺纳生物）

Part 04

数据驱动，构建自迭代研发引擎

AI模型的核心驱动力是数据。垂直领域模型的开发，也依赖于长期积累的海量湿实验数据。基于这些数据，可在开源模型或基础模型之上进行针对性微调，在保证准确度的前提下有效赋能下游项目。

然而，数据积累仍是当前AI应用于药物研发过程中需要解决的问题。传统药物开发以分子为导向，对中间过程产生的隐性分子数据缺乏有效的积累与检测机制。为此，需要通过自动化手段加以弥补——组建专属的实验与检测实验室，强化数据收集与模块开发能力。同时搭建内部低代码闭环研发平台，统一整合数据集、AI模型与自动化实验算力，为研发人员提供一站式抗体智能设计工具。

▲诺纳生物A³技术矩阵的实践框架

（图片来源：诺纳生物）

基于完整技术体系，诺纳生物形成了A³技术矩阵的实践框架：AI-native Discovery（AI原生发现）、Antibody Engineering（抗体工程）、Automation Wet-lab（自动化湿实验）三位一体，构建自迭代的研发引擎，推动行业从传统盲筛转向数据驱动、目标导向的精准分子开发。

Part 05

结语

当前AI已被应用于靶点验证、抗体发现、分子工程、小分子筛选等新药研发环节。相较于概念化技术展示，AI与成熟生物研发流程的深度融合或许更值得关注——通过持续积累大量数据并持续反馈至模型，AI可以在抗体设计、工程化改造及CMC阶段的能力均可得到持续提升。面对更复杂的靶点和抗体分子时，AI模型能够基于既有经验开展多维度优化，从而提高效率与成功率。

基于AI驱动的抗体发现与工程改造平台，诺纳生物正在通过干湿实验结合的闭环迭代，探索大分子药物研发的新路径。这不仅极大地缩短了从“Idea到IND”(I to I®)的开发周期，也提升了候选分子进入下游开发的成功率，更让诺纳生物有能力去探索那些传统技术难以企及的复杂分子类型和创新疗法方向。

关于诺纳生物

诺纳生物是一家全球性生物技术公司，致力于通过前沿技术平台与一体化解决方案推动生物药领域的创新。公司以“从Idea到IND”（I to I®）为框架支撑，为合作伙伴提供从早期创意、临床前研究，到IND申报的全流程支持，涵盖靶点验证、抗体发现及临床前研究的各个环节。

诺纳生物专有的Harbour Mice®技术平台可生成经典抗体（H2L2）和仅重链（HCAb）形式的全人源单克隆抗体。其中，HCAb Harbour Mice®是全球首个经过临床验证的全人源仅重链抗体技术平台。该平台具有高度多样化的应用潜力，可将全人源VHH单域抗体作为“即插即用”模块，广泛应用于双特异性抗体、多特异性抗体、CAR-T细胞疗法、抗体偶联药物（ADC），以及mRNA疗法等领域。

通过整合Harbour Mice®平台、单B细胞筛选技术、NonaCarFxTM（基于CAR功能的文库筛选平台）、Hu-mAtrIxTM（人工智能驱动的药物发现平台）、Modalities-on-DemandTM（新一代药物分子类型解决方案），以及端到端的临床前药物开发服务，诺纳生物致力于在全球范围内推动新一代变革性药物的开发。